泛RAS抑制剂显现肺癌活性
一项早期单组研究中，不同剂量组的客观缓解率为31%至37%，136名受评估患者中54%出现3级或以上不良事件。
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Daraxonrasib 在既往治疗过的RAS突变非小细胞肺癌早期研究中，各剂量组客观缓解率为31%至37%。
要点
- 分析纳入136名接受每日300毫克或以下剂量的患者。
- 54%出现3级或以上不良事件，研究报告4例5级事件。
- 开放标签单组I–II期设计以安全性为主要终点。
- 需要与多西他赛随机比较的III期试验检验相对标准治疗的临床获益。
结论. 药物显示了值得继续验证的抗肿瘤活性，但缓解率不能单独证明延长生存或建立新标准治疗。
主要结果不同剂量组均观察到肿瘤缓解
Daraxonrasib 又称 RMC-6236，用于既往治疗过的晚期RAS突变非小细胞肺癌。在136名接受每日300毫克或以下剂量的患者中，研究者评估的客观缓解率在各剂量组为31%至37%。
| 每日≤120毫克 | 31%的患者达到研究者评估的客观缓解。 |
|---|---|
| 每日160–220毫克 | 34%的患者达到研究者评估的客观缓解。 |
| 每日300毫克 | 37%的患者达到研究者评估的客观缓解。 |
客观缓解指影像学达到标准化的完全或部分肿瘤缩小条件。它本身不能证明患者活得更久、生活质量更好，或优于接受其他治疗的患者。
试验设计I–II期研究能回答什么
这项多中心研究包括剂量递增和扩展，药物每天口服一次、每21天一个周期，测试剂量为10至400毫克。主要终点是安全性；客观缓解和缓解持续时间为次要终点，由研究者按 RECIST 1.1 评估。
试验为开放标签单组设计。没有随机分配的主动对照组，缓解率无法证明 daraxonrasib 优于标准治疗；总生存期和患者报告获益也仍未解决。
安全性严重不良事件并不少见
99%的患者报告了任意级别不良事件，且不论是否归因于药物。皮疹、腹泻、恶心、呕吐，以及黏膜炎或口腔炎各自至少见于30%的患者。54%出现3级或以上事件，另报告4例5级事件。
| 肺炎 | 10%的患者出现3级或以上事件。 |
|---|---|
| 腹泻 | 9%的患者出现3级或以上事件。 |
| 皮疹 | 8%的患者出现3级或以上事件。 |
| 贫血 | 5%的患者出现3级或以上事件。 |
作用机制覆盖更广的活化RAS抑制思路
Daraxonrasib 是一种 RAS(ON) 多选择性三重复合物抑制剂，目标是多种突变型及野生型RAS蛋白的GTP结合活化状态，而不是只针对一种突变。覆盖面更广是科学吸引力；正常RAS信号受到的影响和剂量选择则属于安全性问题。
证据归属资助与对照都需要看清
Revolution Medicines 资助了研究，多名作者是公司员工。这不否定测量结果，但使成熟随访和随机独立比较更加重要。
正在招募的III期 RASolve 301 试验计划在既往治疗过的RAS突变非小细胞肺癌中比较 daraxonrasib 与多西他赛。相较单独看缓解率，这类比较结局更能指导治疗决策。
肿瘤缩小是开展确证试验的理由，不能代替确证试验。
实际意义信号值得关注，标准尚未确定
研究支持在不同RAS突变中继续测试，同时仍未确定最佳剂量、相对疗效、长期安全性和生存影响。治疗选择必须结合具体患者并由肿瘤科团队判断，不能只依据缓解率标题。